CANHKINA - 金雞納 (金鸡纳)

Tên khoa học Cinchona sp.

Thuộc họ Cà phê (Rubiaceae).

Canhkina - Cinchona ledgeriana

Tùy theo mục đích chữa bệnh hay làm nguyên liệu chiết ancaloit người ta dùng vỏ những cây canhkina khác nhau:

1. Để làm thuốc bổ, chữa sốt thường người ta dùng vỏ cây canhkina đỏ - Cinchona succirubra Pavon.

2. Để chiết ancaloit toàn phần người ta có thể dùng vỏ cây canhkin đỏ hoặc vỏ canhkina vàng Cinchona calisaya Wedd, hoặc canhkina Cinchona ledgeriana Moens.

3. Vỏ cây canhkina xám (Cinchona officinalis L.) thường được dùng chế rượu khai vị.

A. MÔ TẢ CÂY

Có khoảng 40 loài canhkina Cinchona.

Canhkina là những cây nhỏ hay cây to có thể cao 15-20m. Lá mọc đối, có cuống, với hai lá kèm thường sớm rụng.

Phiến lá nguyên hình trứng, có gân lá hình lông chim. Trong một số loài như canhkina xám, ở góc gân chính và gân phụ có các túi nhỏ mang lông.

Hoa mọc thành chùm xim tận cùng, hoa đều, mẫu 5, cánh hoa màu trắng hay hơi hồng, thường có mùi thơm dễ chịu. Đài có 5 răng, tràng hình ống, loe ở miệng, với 5 thuỳ, 5 nhị đính trên ống tràng. Trong nhiều loài có hoa với vòi nhị dài hoặc ngắn không đều. Bầu dưới, với hai ngăn mang nhiều noãn.

Hạt nhiều, nhỏ, dẹt có dìa hơi có răng.

B. PHÂN BỐ, THU HÁI VÀ CHẾ BIẾN

Toàn bộ các loài canhkina đều nguồn gốc Nam Mỹ. Ở đây các cây canhkina mọc hoang dại trên sườn phía đông dãy núi chạy dọc dài 4.000km, rộng 75 đến 100km từ vĩ tuyến 10o bắc đến vĩ tuyến 22o nam thuộc các nước Côlômbia, Equatơ, Pêru, Bôlivia. Vùng có canhkina mọc hoang có độ cao 1.500 đến 300m, nhiệt độ trung bình 15o, ít chênh lệch, mưa nhiều, độ ẩm cao.

Cho đến năm 1895 toàn bộ vỏ canhkina dùng trên thế giới đều nguồn gốc ở Nam Mỹ.

Việc trồng canhkina được tiến hành thí nghiệm đầu tiên ở Giava vào năm 1949, sau đó ở Xrilanca. Giava thành công trong việc trồng canhkina trên quy mô công nghiệp. Vào đầu chiến tranh thế giới thứ hai, Giava cung cấp tới 9/10 lượng vỏ canhkina dùng trên thế giới. Và Hà Lan, thực dân chiếm giữ Giava trước đây, đã nắm độc quyền vỏ canhkina trong vòng 50 năm. Sau Hà Lan đến Anh trồng ở Xrilanca.

Pháp trồng canhkina ở Guynê, Camơrun, Mangat.

Tại Việt Nam, canhkina được trồng nhiều ở vùng đất đỏ trên cao nguyên Langbian (Nam Trung Bộ).

Phải nói rằng, ngay từ khi đặt chân lên đất nước Việt Nam, thực dân Pháp đã muốn khai thác và trồng thử cây canhkina ở Nam Bộ vào năm 1871, nhưng thất bại.

Năm 1872, Van Gorkom gửi cho nhà thực vật học Pierre ở Sài Gòn các hạt cây canhkina nhưng rồi việc trồng cũng không thành.

Năm 1886, Paul Bert cũng thí nghiệm trồng ở miền Bắc bằng những cây con đưa từ Pháp sang nhưng cũng thất bại. Paul Bert bèn cử nhà thực vật học Balansa đi Giava lấy giống về trồng ở sườn núi Ba Vì và Sơn Di trên vùng đồng bào Mán ở, cao 500m, nhưng sau Balansa chết và công việc bỏ dở. Sau chiến tranh thế giới 1914-1918, A.Yersin thí nghiệm lại, trồng thử trên dãy núi Trường Sơn vùng Hòn Ba, cao nguyên Langbian, sau đó chuyển tới Di Linh và Dran thì cây mọc khá hơn. Vỏ những cây trồng được 3-5 năm chứa từ 9-11% quinin.

Năm 1927, một trại nghiên cứu trồng canhkina được chính thức thành lập ở miền Nam Trung Bộ, với diện tích 5.000 hecta, trên cao nguyên 925-1.000m. Khoảng đất được chia thành từng lô 9 hecta. Trên đó 5 hecta để phân xanh, 1 hecta để ươm cây và 3 hecta để trồng. Các loài trồng ở đây là canhkina đỏ Cinchona succirubra, Cinchona ledgeriana là một loại lai của Giava gọi là loài Malabar.

Năm 1936, canhkina được trồng trên quy mô lớn hơn ở khoảng giữa Di Linh và Dran. Thu hoạch được khoảng 30.000kg vỏ với tỷ lệ quinin sunfat là 7,42%.

Năm 1938, lấy được 21.000kg vỏ chế được 1793,330kg quinin, tức là với tỷ lệ 8,50%.

Nhưng những cây canhkina ở những vùng nói trên cũng bị các giống mốc làm hại, ngoài ra còn giống bọ trắng (nhộng của con Rhinoceros Coleoptéres) làm hại các cây con.

Tại miền Bắc, việc trồng thí nghiệm được tiến hành lại vào năm 1935. Chừng 40 cây được trồng thí nghiệm ở một đồn điền của Pháp trên cao nguyên 400m ở núi Ba Vì. Những cây con lúc đưa đi trồng đã bị ốm cho nên việc thí nghiệm lại thất bại.

Các cuộc thí nghiệm khác được tiếp tục vào năm 1937, chứng tỏ rằng khí hậu miền Bắc Việt Nam cũng hợp với cây canhkina đỏ-Cinchona succirubra và loài canhkina Cinchona ledgeriana. Độ cao thích hợp nhất là từ 400 đến 700m.

Do các nhận định trên, năm 1938, trại trồng canhkina ở Thủ Pháp (Hà Tây) được thành lập. Ngoài ra còn 2.500 cây canhkina Cinchona cuccirubra được trồng ở vùng Suối Rút với độ cao 450m. Nhưng sau nơi này phải bỏ vì không có người trông nom. Những cây sống sót được đưa cả về Thủ Pháp.

Năm 1939, 200 cây canhkina Cinchona ledgeriana (phần nhiều ốm cả rồi) được gửi từ Nam Trung Bộ ra. Đồng thời các hạt từ miền Nam ra được ươm ở Tam Đảo (cao 500m) sau đưa sang gần trại Thủ Pháp, trên sườn núi Ba Vì cao 400m.

Song song với việc ươm hạt, người ta còn thí nghiệm cả cách trồng bằng cành. Kết quả rất tốt đối với loài canhkina đỏ Cinchona succirubra, nhưng đối với loài Cinchona ledgeriana kết quả kém hơn.

Vào năm 1943, người ta thống kê ở Thủ Pháp có chừng 3 hecta đã trồng canhkina được 4 tuổi, 3 tuổi và 1 tuổi rưỡi, tất cả chừng 5 vạn cây. Những cây này mỗi năm lên cao chừng 0,75m (đối với loài Cinchona succirubra) và 1m (đối với loài Cinchona succirubra ). Mỗi năm có hai thời kỳ mọc nhanh vào xuân và thu, hái thời kỳ mọc kém là hè và đông.

Tỷ lệ ancaloit toàn phần trong những cây 3 tuổi chừng 6,5%.

Một số lớn những cây này đã bị chết trước năm 1945. Qua kháng chiến chống Pháp vùng này không có ai chăm sóc, một số lớn cây lại bị phá hoại và chết đi. Vào năm 1958, đếm lại chỉ còn khoảng trên 25 cây.

Năm 1972, tỉnh Hà Tây đã đặt vấn đề phục hồi và phát triển lại cây canhkina trên trị Thủ Pháp.

Tỷ lệ ancaloit trong vỏ cây canhkina tăng dần cho tới năm thứ 5, sau đó giảm dần xuống. Tuy nhiên người ta chờ cho cây lớn tới một mức độ nào rồi mới thu hái vỏ, vì khối lượng vỏ mỗi năm mỗi tăng.

Thường người ta hái vỏ vào năm thứ 10, vì tỷ lệ quinin không bị giảm, vỏ dày, dễ bóc hơn. Tuy nhiên người ta có thể hái vỏ sớm hơn, vào các năm thứ 3 và thứ 4, vì các cây mọc chen nhau, tranh giành không khí và ánh sáng, trường hợp này người ta chặt những cây nhỏ, gầy và cả những cây mọc nhanh quá, vì nếu không chặt bớt những cây này thì chúng sẽ mọc vượt và làm cớm những cây khác. Có hai phương pháp khi thác vỏ: Đào và chặt.

Ở Giava người ta thường áp dụng phương pháp đào cây bóc lấy vỏ thân cây, vỏ cành và vỏ cả của rễ nữa vì số lượng vỏ rễ có khi đạt tới một nửa lượng vỏ của thân và cành, có khi đạt tới 4/5 nếu đất xốp, rễ phát triển nhiều. Tại những khu vực này, canhkina thường được trồng thành 10 khu vực, mỗi năm khai thác một khu vực, rồi trồng lại, như vậy luôn luôn có cây khai thác đúng tuổi 10 năm.
Ở Ấn Độ người ta áp dụng phương pháp chặt cây 7-8 tuổi. Ở đây người ta không đào vì cây được trồng ở sườn núi dốc cao, nếu đào sẽ gây lở đất. Gốc cây còn lại sẽ cho cây con, như vậy không phải trồng lại như phương pháp trên.

Trước kia người ta áp dụng phương pháp bóc vỏ cây lúc cây còn đang sống, nhưng nay người ta bỏ không áp dụng nữa.

Sau khi ngả hay đào cây, người ta khía dọc và ngang vỏ cây, dùng dao nâng mảnh vỏ lên, có khi người ta bóc được những mảnh vỏ dài tới 1m, rộng 8-15cm. Sau đó người ta dùng vồ đập để lấy vỏ ra.

Vỏ lấy được thường phơi một thời gian dưới ánh sáng mặt trời, một thời gian trong lò sấy ở 80o. Sau 12-24 giờ phơi sấy xong.

Ở thị trường Hà Lan, người ta bán vỏ canhkina theo khối lượng và tỷ lệ ancaloit trong vỏ.

Tùy theo là vỏ thân hoặc vỏ cành ta có những mảnh vỏ dẹt hoặc thành từng mảnh hình máng, dày 2 đến 6mm. Vỏ rễ nhỏ hơn, mỏng hơn. Màu sắc thay đổi tuỳ theo là vỏ cây canhkina đỏ, xám vàng hay lai giữa các loài đó. Bẻ ngang có xơ, mùi thơm nhẹ, vị chát và rất đắng.

Khi quan sát qua kính hiển vi, từ ngoài vào trong ta thấy có lớp bần màu nâu đỏ nhạt, sau đến lớp mô vỏ với những tế bào chứa hạt các oxalat canxi, một tai ruột gồm 2-3 lớp tế bào, các sợi libe dài hình thoi, có khi dài tới 3mm, thành dày, khe hẹp, có rãnh ngan.

Bột canhkina có màu đỏ nâu nhạt, với các mảnh bần màu đỏ nhạt, sợi và mảnh sợi libe, tinh bột. Khi đốt lên có khói màu tím đỏ đặc biệt chủ yếu là do sự có mặt của chất cinchonin (phản ứng Grahe).

Về phương diện sản xuất, trong vòng 200 năm đầu tiên khi canhkina mới được sử dụng, người ta chủ yếu dựa vào nguồn hoang dại và các nước Pêru, Bôlivia, Eqautơ (Nam Mỹ) gần như độc quyền. Năm 1881, mức sản xuất là 9.000 tấn, đến năm 1884 sụt xuống còn có 2.000 tấn, do nguồn hoang dại bị giảm sút. Trong khi đó canhkina trồng ở Xrilanca đạt tới 6.000 tấn vào năm 1885. Ít lâu sau Xrilanca phải giảm bớt do sự cạnh tranh của Giava (Inđônêxya). Năm 1880, sản lượng vỏ canhkina ở Giava mới có 800 tấn, đến năm 1920, lượng vỏ xuất cảng ở đây đã lên tới hơn 10.000 tấn. Sản lượng này tiếp tục lên cho đến chiến tranh thế giới thứ hai, sau đó lại bị giảm sút và đến năm 1954 chỉ còn 1.000 đến 2.000 tấn. Trong thời gian này, sản lượng vỏ canhkina trồng lại được tăng ở các nước châu Phi đặc biệt ở Côgô (thuộc Bỉ), sản lượng đạt tới 1800 tấn vào năm 1948.

Hiện nay những nước sản xuất canhkina là Pêru, Bôlivia và Equatơ (Nam Mỹ), Guatemala và một số nước Trung Mỹ, rồi đến một số nước châu Phi (Côngô, Guynê, Camơrun, Tanaizi). Inđônêxya lại tiếp tục sản xuất. Hiện nay người ta ước lượng toàn thế giới sản xuất chừng 10.000 đến 20.000 tấn canhkina hằng năm. Cuộc chiến tranh Việt Nam đã làm tăng nhu cầu canhkina và làm tăng giá quinin.

C. THÀNH PHẦN HÓA HỌC

Vỏ canhkina thường chứa từ 8 đến 10% nước, 4 đến 5% chất vô cơ, một ít tinh bột, chất gôm, một ít tinh dầu, các chất sterola (cinchola được xác định là β sitosterol).

Axit quinic (hexahydrotetrahydroxybenzoic được chiết từ vỏ canhkina từ năm 1790 nhưng phải một thế kỷ sau người ta mới xác định được cấu trúc:

Các tanin catechic (còn gọi là axit quinotanic) chiếm từ 3 đến 5% vỏ. Các tanin này khi bị oxy hóa sẽ cho một phlobaphen gọi là chất đỏ của canhkina.

Một chất đắng gọi là quinovin, được Pelletier và Caventou chiết ra từ 1821. Năm 1859 Halsivetz đã chứng minh đây là một glucozit. Chất quinovin còn gọi là quinovoizit thuỷ phân bằng axit sẽ cho một đường là quinovoza (dezoxy 6-glucoza hay D-glucometyloza) và axit quinovic (tritecpen gồm 2 nhóm cacboxyl). Chất này phối hợp với các ancaloit cho vị đắng của vỏ canhkina.

Năm 1963, Tschesche đã chứng minh rằng chất quinovin thô chứa gulometylozit của axit quinovic, gulometylozit của axitcincholic (một axit gần với axit quinovic), và chất glucozit của axit quinovic.
Hoạt chất chính của canhkina được coi là những ancaloit chiếm từ 3 đến 15% trong vỏ những cây canhkina trồng.

Việc nghiên cứu những ancaloit này đã được tiến hành từ lâu, vì trước 1850 người ta đã chiết được 4 ancaloit chính.

Năm 1881 Gomes, một người Tây Ban Nha lần đầu tiên đã chiết được chất ancaloit đầu tiên vỏ canhkina và đặt tên là cinchonin.

Vài năm sau Pelletier và Caventou cũng chiết được từ một loài canhkina vỏ xám (C. officinalis) chất cinchonin nhưng tinh khiết hơn. Đến năm 1820, Pelletier và Caventou đã chiết từ vỏ một loài canhkina C. cordifolia Mutis một ancaloit mới và đặt tên là quinin.

Năm 1833, Henry và Delondre chiết được ancaloit gọi là quinindin nhưng đến năm 1853, Pasteur đã nghiên cứu lại và từ quindin đã tách ra hai chất: một là chất quinidin chính thức, hai là chất cinchonidin (chất này đã được Winkler tách ra được từ 1827).

Ngoài 4 ancaloit chính ấy ra, người ta còn tách được từ vỏ canhkina khoảng 20 ancaloit khác nữa với hàm lượng ít hơn. Hiện nay người ta xếp những ancaloit trong vỏ canhkina thành hai nhóm:

1. Những ancaloit dẫn xuất của quinolein: Trong nhóm này có 4 ancaloit chính và thực tế lại là hai cặp đồng phân lập thể là cặp quinin và quinidin, cặp cinchonin và cinchonidin. Quinin và ccinchonidin tả tuyền còn quinidin và cinchonin hữu tuyền. Việc nghiên cứu cấu trúc của mấy chất này kéo dài khoảng 100 năm. Tất cả đều có nhân quinolein nối bằng một cầu ancol cấp 2 với một nhân quinuclidic có mang một dãy vinyl. Công thức gồm 4 cacbon không đối xứng ở 3, 4, 8 và 9, nhưng trong thiên nhiên người ta chỉ mới biết được có l. quinin, d. quinin hay quinidin, d. cinchonin, l. cinchonin hay cinchonidin. Trong quinin và quinidin nhân quinoleic có một nhóm metoxy ở 6', nhóm này không có ở cinchonin và cinchonidin:

   Rabe đã gọi nhân chung của những ancaloit ấy là ruban, do đó quinin cótên là metoxy 6' vinyl 3 rubanol 9. Woodward và Doering đã tổng hợp hoàn toàn được quinin vào năm 1944.

   Sau khi khử metyl, quinin sẽ cho cuprein là một ancaloit phenolic.

   Chuỗi vinyl có thể hydrogen hóa thành nhóm etyl. Và ta sẽ được 4 hydrobazơ tương ứng với 4 ancaloit chính: hydroquinin, hydrocinchonin... có ở trạng thái thiên nhiên trong vỏ.

   Các epibazơ tương ứng với quinin và quindin cũng được tách ra từ 1936 (OH ở vị trí β so với nhân quinuclidic còn trong các bazơ bình thường thì OH ancol ở vị trí α).

   Từ những nước lọc sau khi tách tinh thể những ancaloit, người ta còn thu được những phần không có tinh thể gọi là quinoidin, và từ chất quinoidin này người ta lại tách ra những ancaloit xetonic như quinotoxin, quininon (chiếm từ 3 đến 10% số ancaloit toàn phần), (theo Vacha, Santavy và cộng sự 1964). Những ancaloit nó trên gặp trong những chế phẩm bào chế, và hình như vốn không có trong vỏ cây thiên nhiên mà xuất hiện trong quá trình xử lý chế biến. Ngày từ năm 1853, Pasteur cũng đã thu được quinotoxin hay quinixin bằng cách đun sôi lâu một dung dịch quinin sunfat trong môi trường axit. Đây là một đồng phân của quinin, trong đó chức ancol bậc hai được chuyển thành chức xeton, và vòng quinclidic được mở ra.

2. Những ancaloit nhân indol. Chỉ thấy vết trong những vỏ canhkina làm thuốc. Trong vỏ canh ki na Cinchona pellteriana Qedd. người ta chiết được trên 3% arxin, kèm theo một số ancaloit nhân indol khác như xinchonamin (indoyl-quinuclidin).

   Trong lá một số cây canh ki na người ta thường chỉ chiết được rất ít ancaloit chính của canhkina, nhưng lại được từ 0,5 đến 0,7% ancaloit nhân indol như quinamin, xin-chophyllamin và izoxinchophylamin (theo Lemen và cộng sự, 1965).

D. TÁC DỤNG DƯỢC LÝ

Vỏ canhkina là một loại thuốc bỏ chát (do tanin) và đắng; tác dụng chữa sốt và sốt rét của vỏ canh ki na là do các ancaloit chủ yếu là quinin.

Quinin là một chất độc đối với tế bào, tác dụng lên đơn bào: amip, ký sinh trùng sốt rét.... Trước đây tác dụng chữa sốt rét của canhkina chỉ là dựa theo kinh nghiệm nhân dân. Mãi đến năm 1880, sau khi Laveran phát hiện độc tính của quinin đối với trùng sốt rét Plasmodium falciparum người ta mới hiểu cơ chế chữa sốt rét của quinin. Quinin tác dụng chủ yếu lên các dạng vô tính (schizonte) và dạng non, ít tác dụng đối với các gamet. Vì vậy cần uống phòng quinin vào giữa hai cơn sốt rét.

Quinin còn có tác dụng ức chết đối với những trung tân sinh nhiệt của những người sốt do đó quinin được dùng làm thuốc giảm sốt, nhưng đối với người bình thường thì quinin ở liều điều trị không có tác dụng làm hạ nhiệt.

Ngoài tác dụng hạ sốt, chữa sốt rét, quinin còn có tác dụng chống nhiễm trùng, và chữa cúm, và hơi có tác dụng an thần.

Người ta dùng quinin dưới dạng uống, tiêm bắp hay tiêm mạch máu. Quinin hay gây cứng và loét nơi tiêm, kích ứng mặt trong mạch máu. Quinin loại trừ qua đường tiểu tiện.

Với liều cao, quinin là giảm thần kinh trung ương do đó có thể gây những hiện tượng như ù tai, chóng mặt, hoa mắt.

Nó làm chậm nhịp tim, kích thích cơ trơn; quinin còn là một thứ thuốc dục đẻ, nhưng chỉ có tác dụng làm ra thai với liều cao.

Những ancaloit khác của canhkina cũng có tác dụng chữa sốt, sốt rét nhưng kém hơn, và có tác dụng hợp đồng. Quinidin có tác dụng kích thích cơ tim, dùng chống rung tim và điều hòa nhịp tim.

E. CÔNG DỤNG VÀ LIỀU DÙNG

Vỏ canhkina dùng làm thuốc chữa sốt, sốt rét, thuốc bổ (thường dùng vỏ canhkina đỏ). Với liều 1 đến 5 hoặc 10g một ngày dưới dạng thuốc bột, thuốc viên. Vì đắng cho nên thường làm dưới dạng cao rồi làm thành viên. Canhkina đỏ làm thuốc bổ dưới dạng rượu có pha thêm đường. Bột canhkina còn dùng rắc lên vết thương, vết loét.

Vỏ canhkina chủ yếu hiện nay dùng làm nguyên liệu chiết các ancaloit, chất quinin. Quinin dùng làm thuốc sốt, thuốc sốt rét với liều 1 đến 2g một ngày, chia làm nhiều lần uống, mỗi lần 0,50g.

Cinchonin dùng như quinin nhưng liều chỉ bằng 1/3, ngày dùng 0,5 đến 1,5g chia làm nhiều lần uống. Quinin và nhất là quinidin còn dùng để điều trị một số trường hợp loạn nhịp tim.